EAU рекомендует PHI

22Августа 2016

Мужчины, не нуждающиеся в скрининге, все еще проходят его. О том, как подойти к диагностике рака предстательной железы (РПЖ) с умом, о новейших исследованиях и рекомендациях профессиональных ассоциаций — в беседе с А.В. Говоровым. 

*Александр Викторович Говоров. К.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член президиума Европейского общества онкоурологов (ESOU)

До 75% биопсий простаты — «лишние». Причина — низкая специфичность общего простатического специфического антигена (ПСА). В США, несмотря на снижение общего числа биопсий простаты за последние четыре года, около 1/3 мужчин старше 75 лет и еще столько же пациентов старше 65 лет с высоким риском смерти в ближайшие девять лет (>52%) все еще продолжают проходить скрининг. Таковы новые данные, представленные M. Drazer et al. [1].


 «Умный» скрининг

«Нам нужен «умный» скрининг», — сказал Ф. Саад на ежегодном конгрессе онкоурологической секции общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, Genito Urinary, ASCO GU). При этом эксперты не рассматривают магнитно-резонансную томографию (МРТ) как единственный способ принятия объективного решения о необходимости биопсии или при наблюдении после операции, а выступают за сбалансированный подход с учетом показателя «цена-качество».

Более того, специалисты единогласно отмечают проблематичность повсеместного применения МРТ: не в каждом, даже крупном центре есть урорентгенологи.

«Исследование должно быть рутинным и финансово доступным», — отметил Н. Фосатти, чья работа о роли индекса здоровья простаты (Prostate Health Index, PHI) в прогнозировании патологической оценки РПЖ в 2016 г. была признана оргкомитетом Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) лучшей публикацией резидента в 2016 г.

На прошедшем в этом году ASCO GU, обсуждая «умный» скрининг, специалисты обратили внимание на новую панель: STHLM3 объединила плазменные маркеры и генетические факторы и значимо превзошла стандартный тест ПСА (AUC для ПСА — 0, 56, для STHLM3 — 0, 74). Эта модель позволяет выделить РПЖ с оценкой по шкале Глисона более 6, снизить количество биопсий на 32% и избежать около 44% «доброкачественных» биопсий [2].

Кроме STHLM3 уже предложено немало способов улучшения стандартного теста ПСА: за счет изоформы proPSA, свободного ПСА (fPSA), исследования кинетики ПСА, микроРНК, циркулирующих опухолевых клеток и других.

— Помимо хорошо известного ПСА3 уже сейчас в практике в разных клинических ситуациях использованы 4K score, Decipher, ConfirmMDX и другие исследования, — говорит А.В. Говоров, ссылаясь в том числе на рекомендации профессиональных ассоциаций. 


Однако наиболее перспективным эксперты все-таки считают PHI: он уже рекомендован Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) для определения необходимости биопсии при значениях ПСА в «серой зоне», так как способен предсказывать риск реклассификации биопсии во время активного наблюдения.

— Несомненное преимущество PHI перед указанными тестами — его более низкая стоимость, — отмечает А.В. Говоров. — По-видимому, индекс еще может поведать и о характеристиках опухоли, и о прогнозе после радикальной простатэктомии, а также может быть использован в комплексной оценке РПЖ для выявления распространенного процесса. 

PHI включен в несколько доступных онлайн-калькуляторов ERSPC. При добавлении в калькулятор риска PHI значительно увеличивается специфичность по сравнению с базовой моделью (58 по сравнению с 40%) при чувствительности 95% (AUC = 0,80).


Синергизм методов 

 — У многих пациентов с РПЖ низкого риска на основании PHI может быть принято решение о необходимости выполнения, например, МРТ до операции, если PHI указывает на повышенный риск наличия местно-распространенного заболевания, — рассказывает УС А.В. Говоров, ссылаясь на экспертные сессии во время прошедших в 2016 г. конгрессов. — Среди больных с «нормальным» МРТ определение PHI позволит отобрать тех, которым все-таки показана биопсия. 


Публикация по данной теме была представлена на EAU-2016 в Мюнхене: у половины мужчин с негативными данными по мМРТ на основании PHI был заподозрен и обнаружен рак, у трети из них — с баллом по шкале Глисона ≥7. При пороговом значении PHI ≥35 было спрогнозировано наличие рака в 86% случаев отрицательного МРТ; при этом исследование PHI обладало чувствительно- стью 86%, специфичностью 48% и негативной прогностической ценностью (negative predictive value, NPV) 80%. При выявлении только опухолей с баллом по шкале Глисона ≥7 при пороговом значении PHI ≥35 чувствительность, специфичность и NPV составили 100, 48 и 100% соответственно. «Требуется валидизация полученных данных, однако уже сейчас мы можем предположить синергизм и комплементарность PHI и МРТ», — пишут V. Gnanapragasam et al., подводя итог работы (abstract 384).


— Мы наблюдаем всплеск публикаций, свидетельствующих не о конкуренции двух методов исследования, а пользе их одновременного и/или последовательного применения, — отмечает в интервью УС А.В. Говоров. — Например, в текущем году на Ежегодном конгрессе Американской ассоциации урологов (American Urological Asssociation, AUA) A. Glaser et al. при анализе группы из 103 пациентов продемонстрировали, что сочетание PHI и МРТ обеспечивает максимальную достоверность при прогнозировании наличия клинически значимого РПЖ, то есть с суммой Глисона ≥7 (abstract MP16-05). 

Аналогичные выводы о синергизме мМРТ и PHI получены F. Porpiglia et al. в работе о роли отмеченных методов исследования при активном наблюдении мужчин после радикальной простатэктомии (EAU-2016, abstract 831).

Ассоциации рекомендуют 

PHI в несколько раз специфичнее ПСА, одобренного FDA вместе с пальцевым ректальным исследованием для скрининга РПЖ аж 22 года назад. Несколько лет назад FDA одобрило применение PHI и ПСА3 — сейчас эти маркеры рассматриваются как основные конкуренты. PHI предназначен для выявления необходимости проведения биопсии в «серой» диагностической зоне: при ПСА 2/4—10 нг/мл и при отрицательном пальцевом ректальном исследовании (ПРИ). В обновленных рекомендациях EAU (2016) его применение показано для принятия решения о необходимости проведения первичной биопсии (LE 3, GR C). Тест ПСА3 одобрен FDA для выявления необходимости проведения повторной биопсии при отрицательных данных первичной биопсии. С таким же показанием упоминается в рекомендациях EAU исследование PHI.


Сравнивая PHI и ПСА3, эксперты EAU отмечают большую надежность PHI как при принятии решения о проведении первичной и повторной биопсии, так и при прогнозировании обнаружения клинически значимого РПЖ [3, 4]. Интересно, что всего пару лет назад ПСА3 считался самым изученным и более перспективным, в том числе в отношении прогнозирования суммы баллов по шкале Глисона.

                                         


Рис. 2. Алгоритм использования PHI при повторной биопсии (калибровка Hybritech). Методические рекомендации «Клиническое использование PHI при диагностике РПЖ» под рук. Пушкаря Д.Ю., 2015, второе издание

— В исследовании, представленном на конгрессе AUA, A. Glaser et al. показали, что PHI изменяется во времени, и на основании его динамики можно принимать решение о том, кому показана повторная биопсия простаты (PD26-06), — говорит А.В. Говоров, обращая внимание на расширение показаний для PHI. — Это сочетается с данными российского исследования клинической значимости PHI, проведенного в нашей клинике, в ходе которого был даже разработан алгоритм использования PHI при повторной биопсии (рис. 2). PHI входит в Российские клинические рекомендации по урологии (под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря), он упоминается в качестве метода дополнительного исследования при ПСА до 10 нг/мл как в предыдущем, так и в последнем издании Рекомендаций. 

 — Кроме того, на прошедшем конгрессе AUA G. Lughezzani et al. на основании Европейского протокола «PROMEtheus» представили данные о том, что PHI информативен и при значении общего ПСА более 10 нг/мл (abstract MP02- 01), — продолжает А.В. Говоров. — Конечно, это предварительные результаты, но они снова демонстрируют тенденцию к расширению показаний для клинического применения PHI.


Дополнительные исследования при отрицательных данных биопсии простаты*

*Изолированная простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени, выявленная в одном или двух биоптатах, более не признается показанием для повторной биопсии.

Точный расчет 

Помимо снижения количества ненужных биопсий специалисты рассчитывают с помощью PHI предсказывать агрессивность заболевания и прогноз после операции. Он помогает распознать по меньшей мере 95% агрессивного РПЖ, отмечают J. Morote et al. в публикации 2016 г. [6]. Установлена и связь между повышенными уровнями p2PSA и PHI и клинической стадией T2-3 РПЖ. Наконец, PHI, видимо, может использоваться и для качественной реклассификации биопсии для пациентов, находящихся на активном наблюдении [7].

 — Частота использования активного наблюдения в западных странах неуклонно растет, и показатель PHI все чаще используется для принятия решения о том, каких пациентов можно «продолжать наблюдать», а кому показаны контрольная биопсия или лечение, — отмечает А.В. Говоров. — Но пока что это индивидуальный опыт отдельных центров, и четких клинических рекомендаций о том, как использовать динамику PHI при активном наблюдении нет. В России в данном контексте ситуация с активным наблюдением «особая» из-за иной эпидемиологии РПЖ, поэтому мы с интересом ожидаем новых публикаций и исследований. 

PHI и р2PSA связаны с вероятностью метастатического прогрессирования и биохимического рецидива после радикаль- ной простатэктомии [8]. Одна из последних работ по этой теме была проведена G. Lughezzani et al. Они исследовали состояние 313 мужчин (возрастная медиана — 64 года) после радикальной простатэктомии на протяжении в среднем 2 лет и 4 мес. Результаты показали, что PHI был независимым показателем биохимического рецидива [9]. 

 — Это направление также перспективное, однако для его развития необходимо накопить достаточную доказательную базу, — считает А.В. Говоров. 

Зато уж с чем не поспоришь, так это с использованием PHI в калькуляторах риска.


— PHI включен в несколько доступных онлайн-калькуляторов ERSPC, — рассказывает УС А.В. Говоров. — Показано, что при добавлении в калькулятор риска PHI значительно увеличивается специфичность по сравнению с базовой моделью (58% по сравнению с 40%) при чувствительности 95% (AUC = 0,80). Это позволяет существенно улучшить выявление агрессивных форм РПЖ и снизить количество необязательных биопсий [5].

У пациентов с РПЖ низкого риска на основании PHI может быть принято решение о необходимости выполнения, например, МРТ до операции, если PHI указывает на повышенный риск местно-распространенного заболевания.


Рутина 

 В марте текущего года вышла работа H.A. Heijnsdijk et al., в которой проанализировано, насколько оправдано по стоимости и эффективности проведение теста PHI среди пациентов с повышенной концентрацией ПСА в сыворотке крови [10]. Для расчетов исследователи использовали модель, оценивающую количество РПЖ, отрицательных биопсий, смертей, добавленных лет жизни с поправкой на их качество (QALY) и соотношение затрат и эффективности ПСА (отсечка по 3 нг/мл) и PHI (отсечка по 25) для населения Европы в возрасте 50—75 лет с интервалом в четыре года. Согласно результатам использование PHI уменьшает количество ненужных биопсий на 23%, а это, в свою очередь, позитивно сказывается на общей стоимости обнаружения РПЖ и дальнейшего ведения пациента. 

 — В повседневной клинической практике урологической клиники МГМСУ им. А.И. Евдокимова мы используем PHI достаточно давно для принятия решения о необходимости выполнить первичную биопсию простаты, — рассказывает УС А.В. Говоров. — Мы определяем PHI у многих пациентов перед повторной биопсией, а зачастую и выполняем ее, ориентируясь именно на значение PHI. 

Мы также контролируем показатель PHI у тщательно отобранных пациентов, которые выбрали тактику активного наблюдения. Пока что новые возможности PHI изучаются, поэтому говорить о них, как о «рутинной клинической ситуации», преждевременно. Однако показания к применению PHI расширяются. Уже сейчас профессиональные ассоциации рекомендуют его для принятия решения о первичной и повторной биопсии. Внесение правок в рекомендации относительно других возможностей PHI — дело ближайшего будущего.

По материалам газеты "Урология Сегодня": http://urotoday.ru/system/files/-2_2016_web_2.pdf